Dans le domaine de la dégénérescence rétinienne, des recherches intensives sont menées sur la méthode thérapeutique dite d’« édition génétique », qui agit directement sur les gènes défectueux. Cette technique qui consiste à introduire des outils moléculaires dans les cellules atteintes ne fonctionnait jusqu’ici souvent pas de manière optimale. Des chercheurs allemands ont désormais conçu une méthode de transport inédite des outils de ce type permettant des corrections précises.
Une équipe de recherche, composée de spécialistes du centre de recherche biomédicale Helmholtz de Munich et de l’université technique de Munich, a créé, en 2025, un système de transport innovant pour les outils de correction génétique. Cette technologie, appelée ENVLPE, qui est l’acronyme de « Engineered Nucleocytosolic Vehicles for Loading of Programmable Editors », permet l’insertion d’outils dans les cellules vivantes avec beaucoup plus d’efficacité.
Il s’agit de particules pseudovirales non infectieuses qui sont capables de transporter efficacement des outils d’édition génétique (p. ex. les éditeurs de base ou les éditeurs primaires) dans les cellules cibles. Comme l’ont rapporté eyefox.com, le portail d’information consacré à l’ophtalmologie, et Pro Retina Allemagne, cette méthode permet de réparer avec précision des gènes défectueux.
Le test effectué sur les rétines de souris a été une réussite
Les chercheurs allemands ont été en mesure de démontrer avec succès l’efficacité de la technique ENVLPE chez des souris vivantes qui souffraient de cécité due à une mutation. Il s’agissait de rd6, un modèle murin de rétinite ponctuée albescente (un sous-type de rétinite pigmentaire) et de rd12, un modèle murin d’amaurose congénitale de Leber de type 2 (LCA-2) et de rétinite pigmentaire liée à la mutation du gène RPE65 (RP20).
En outre, le système de transport ENVLPE possède un potentiel caché important pour les traitements cancéreux. Il permet la modification génétique ciblée de cellules immunitaires afin qu’elles soient mieux tolérées universellement.
Cette forme de traitement sera ainsi applicable à davantage de patientes et patients cancéreux.
Surmonter les difficultés liées au transport des éditeurs génétiques
Les techniques modernes d’édition génomique ou de « traitement » d’informations génétiques au sein d’une cellule sont considérées comme des approches prometteuses pour le traitement des maladies génétiques. Certaines d’entre elles sont de type « systèmes CRISPR/Cas » avec lesquelles le système de transport ENVLPE fonctionne apparemment particulièrement bien. Les systèmes CRISPR/Cas sont des « ciseaux génétiques » inédits permettant de modifier de manière ciblée les zones d’ADN dans une cellule (ADN = macromolécule qui fait office de plan de construction et de zone de stockage des informations génétiques).
Les « ciseaux » se basent sur un mécanisme naturel de défense des bactéries contre les virus. Les protéines Cas effectuent donc des cassures double brin spécifiques dans une zone de l’ADN à l’aide d’un « ARN guide » (molécule de transport de synthèse qui transfère au sein du système CRISPR/Cas les protéines au site approprié). Cette méthode permet d’inactiver, de réparer ou d’introduire des gènes de façon ciblée dans les cellules.
Le transport fiable de ces outils moléculaires dans les cellules cibles reste, toutefois, un défi important. « Les vecteurs viraux et non viraux utilisés jusqu’ici, tels que les virus adénoassociés, les nanoparticules lipidiques ou autres particules pseudovirales ont certes rendu de précieux services, mais ils se heurtent à leurs limites », explique le Dr Dong-Jiunn Jeffery Truong, responsable de groupe au centre Helmholtz de Munich, sur eyefox.com, le portail d’information consacré à l’ophtalmologie.
D’après Truong, la présence prolongée des éditeurs génétiques, qui peut provoquer des réactions immunitaires ou tout simplement une faible efficacité potentielle des éditeurs, sont notamment, les problèmes rencontrés. Le nouveau système de transport ENVLPE relève directement ces défis et, grâce à son design modulaire, il reste également compatible avec les innovations futures de l’édition génomique.
Tous les éléments de l’outil parviennent désormais de façon très sécurisée dans les cellules cibles
La particularité du système ENVLPE est qu’il se base sur des enveloppes d’origine virale non infectieuses modifiées. Ces dernières font fonction de systèmes vecteurs pour les éditeurs génétiques moléculaires, tels que les éditeurs de base ou les éditeurs primaires, à savoir des outils CRISPR spécialisés qui peuvent modifier chimiquement les bases ou les zones de l’ADN dans le génome humain ou y introduire de nouvelles séquences de manière ciblée.
La technologie ENVLPE résout un problème logistique central des méthodes utilisées jusqu’à présent. Au cours de la production de chaque élément de l’édition génétique, un mécanisme de transport cellulaire ciblé veille à ce que toutes les composantes nécessaires se trouvent au bon moment au bon endroit. Les systèmes existants jusqu’ici contenaient souvent des éditeurs génétiques qui n’étaient pas complètement assemblés, et en partie des éditeurs génétiques non fonctionnels, ce qui limitait fortement leur efficacité. « Le système ENVLPE ne garantit désormais pas seulement que des éléments d’éditeurs assemblés en intégralité soient encapsulés », explique le Dr Truong, « mais il comprend, en complément, un capuchon moléculaire qui protège l’élément le plus sensible de l’éditeur du désassemblage durant le transport. De cette manière, les outils parviennent de manière sécurisée dans les cellules cibles – et peuvent y effectuer la correction de l’ADN souhaitée ».
Les souris retrouvent la vue
Les chercheurs allemands ont testé le système ENVLPE dans un modèle murin de cécité congénitale en coopération étroite avec l’équipe d’ophtalmologie de l’université de Californie à Irvine.
« Les souris étaient porteuses d’une mutation grave du gène Rpe65 qui est indispensable à la production des molécules photosensibles de la rétine », affirme Samuel W. Du, doctorant à l’UC Irvine, à eyefox.com. D’après ses déclarations, les souris étaient complètement aveugles et ne réagissaient pas aux stimuli lumineux. Après l’injection des particules ENVLPE dans l’espace sous-rétinien – la zone située entre l’épithélium pigmentaire rétinien et les photorécepteurs – visant à la correction de la mutation du gène, les animaux ont commencé à réagir aux stimuli lumineux.
« L’ampleur de la restauration de la vision était époustouflante », explique Julian Geilenkeuser, doctorant au centre Helmholtz de Munich. Ce résultat a démontré que les particules contenant les éditeurs génétiques auraient effectivement un potentiel thérapeutique dans l’organisme vivant.
Examiner les éventuels effets secondaires
« Outre les deux mutations génétiques sélectionnées pour l’étude, il existe encore de nombreuses autres mutations de divers gènes qui provoquent des dystrophies héréditaires de la rétine. L’évolution actuelle ne constitue donc qu’une première étape certes, modeste, mais importante sur la voie menant à la restauration permanente de la vision, du moins partielle, à l’aide de la thérapie génique somatique », souligne le Dr Truong.
Selon lui, la thérapie génique somatique étant pour l’instant à ses débuts, les éventuels effets secondaires, tels que les erreurs de conduction ou les réactions immunitaires potentielles, doivent faire l’objet d’un examen plus précis. Mais, les résultats observés avec la technique ENVLPE sont nettement meilleurs en comparaison avec les systèmes utilisés jusqu’ici : d’après le Dr Truong, une dose plus de dix fois supérieure était nécessaire pour obtenir des effets comparables avec une méthode concurrente.
Faire progresser le traitement du cancer en ayant recours à des lymphocytes T universels – grâce à la technologie ENVLPE
La technique ENVLPE ouvre, de plus, la voie à de nouvelles possibilités pour les thérapies cellulaires adaptatives à lymphocytes T. Les lymphocytes T sont des globules blancs spécialisés du système immunitaire qui reconnaissent les structures étrangères à l’organisme, telles que les virus ou les bactéries, mais aussi les cellules cancéreuses. Les thérapies basées sur les lymphocytes T consistent à modifier génétiquement en laboratoire les cellules immunitaires du sang des patientes ou des patients de sorte qu’elles puissent identifier de manière ciblée les cellules cancéreuses et les attaquer.
En coopération avec les chercheurs du laboratoire de l’hôpital universitaire de l’université technique de Munich, la méthode ENVLPE a pu être utilisée pour éliminer de façon ciblée certaines molécules de surface des lymphocytes T, dont celles qui pourraient provoquer une réaction immunitaire chez le receveur. Grâce à la technique ENVLPE, il serait possible, à l’avenir, de fabriquer des lymphocytes T universels qui n’ont plus besoin d’être conçus sur mesure pour chaque patiente ou patient, ce qui contribuerait à développer des immunothérapies plus largement accessibles et moins coûteuses.
Sur la voie menant à l’application clinique
Après le succès de l’insertion efficace des outils d’édition génétique les plus courants, l’équipe de recherche allemande œuvre à l’amélioration de la précision extrême – notamment en utilisant un design protéique assisté par IA et en ayant recours à la diversité biologique. L’objectif est d’introduire, à l’avenir, ces outils uniquement dans certains types de cellules
ou de tissus.
L’équipe de recherche s’efforce actuellement d’obtenir des subventions issues de divers programmes et de créer des partenariats avec l’industrie pharmaceutique pour passer à l’étape suivante en vue de l’application clinique de cette technologie. À long terme, elle doit être perfectionnée afin d’être adaptée à diverses approches thérapeutiques et être mise à disposition des patientes et patients.
Sources
- eyefox.com (en allemand et anglais)
- Helmholtz Munich (en allemand et anglais)
- publication originale : Geilenkeuser, Armbrust et coll., 2025 : Engineered nucleocytosolic vehicles for loading of programmable editors. Cell. DOI:10.1016/j.cell.2025.03.015