Neues molekulares Transportmittel hilft, Augen-Gendefekte präziser zu korrigieren – bei Mäusen gelingt es

Bei Netzhautdegenerationen forscht man intensiv an der Therapiemethode der «Gen-Editierung», die direkt bei den defekten Genen ansetzt. Dazu müssen molekulare Werkzeuge in die betreffenden Zellen eingeschleust werden, was bisher oft nicht optimal funktionierte. Nun haben deutsche Forschende eine neuartige Transportmethode für solche Werkzeuge entwickelt, um präzise Korrekturen zu ermöglichen.

Ein Forschungsteam, zusammengesetzt aus Spezialist*innen des Münchner biomedizinischen Forschungszentrums Helmholtz Munich und der Technischen Universität München, hat im Jahr 2025 ein innovatives Transportsystem für Genkorrektur-Werkzeuge entwickelt. Die Technologie, welche die Bezeichnung ENVLPE trägt, ermöglicht eine erheblich höhere Effizienz bei der Einschleusung der Werkzeuge in lebende Zellen.

ENVLPE steht für «Engineered Nucleocytosolic Vehicles for Loading of Programmable Editors». Dabei handelt es sich um nicht-infektiöse virusähnliche Partikel, die Gen-Editing-Werkzeuge (z.B. sogenannte Base- oder Prime-Editoren) effizient in Zielzellen transportieren können. Dies ermögliche eine präzise Reparatur defekter Gene, wie das Ophthalmologie-Newsportal eyefox.com sowie Pro Retina Deutschland berichtet haben.

Erfolgreicher Test an Mäuse-Netzhäuten

Die deutschen Forschenden konnten die ENVLPE-Technik erfolgreich an lebenden Mäusen demonstrieren, die aufgrund einer Mutation blind waren. Dabei handelte es sich um rd6, ein Mausmodell für Retinitis punctata albescens (ein Subtyp von Retinitis Pigmentosa), sowie um rd12, ein Mausmodell für Leber’sche kongenitale Amaurose Typ 2 (LCA-2) und Retinitis Pigmentosa 20 (RP20).

Darüber hinaus birgt das ENVLPE-Transportsystem ein grosses Potenzial für Krebstherapien. Es ermöglicht die gezielte genetische Veränderung von Immunzellen, um diese universell verträglicher zu machen. Dadurch wird diese Therapieform auf mehr Krebspatient*innen anwendbar.

Herausforderungen beim Transport der Gen-Editoren meistern

Moderne Verfahren zur Genom-Editierung bzw. «Bearbeitung» von Gen-Informationen in einer Zelle gelten als vielversprechende Ansätze zur Behandlung genetischer Erkrankungen. Unter diesen Verfahren gibt es auch solche des Typs «CRISPR/Cas-Systeme», bei denen das ENVLPE-Transportsystem offenbar besonders gut funktioniert. CRISPR/Cas-Systeme sind neuartige «Genscheren» zur gezielten Veränderung von DNA-Bereichen in einer Zelle (DNA = Makromolekül, das als Bauplan und Speicher für Erbinformationen dient).

Die «Scheren» basieren auf einem natürlichen Abwehrmechanismus von Bakterien gegen Viren. Sogenannte Cas-Proteine führen mit Hilfe einer «Guide-RNA» (synthetisches Transportmolekül, das innerhalb des CRISPR/Cas-Systems die Proteine an die betreffende Stelle herannavigiert) – diese Proteine führen also spezifische Doppelstrangbrüche in einem DNA-Bereich durch. Diese Methode ermöglicht das gezielte Ausschalten, Reparieren oder Einfügen von Genen in Zellen.

Doch der zuverlässige Transport dieser molekularen Werkzeuge in die Zielzellen bleibt eine grosse Herausforderung. «Bisherige virale und nicht-virale Transportsysteme wie adeno-assoziierte Viren, Lipid-Nanopartikel oder andere virusähnliche Partikel haben zwar wertvolle Dienste geleistet, stossen aber an ihre Grenzen», erläutert Dr. Dong-Jiunn Jeffery Truong, Gruppenleiter bei Helmholtz Munich, gegenüber dem Ophthalmologie-Newsportal eyefox.com.

Das Problem sind laut Truong unter anderem die verlängerte Verweildauer der Gen-Editoren, die Immunreaktionen auslösen kann, oder schlichtweg eine mögliche geringe Wirksamkeit der Editoren. Das neue ENVLPE-Transportsystem begegnet diesen Herausforderungen direkt, und es bleibt dank seines modularen Designs gleichzeitig kompatibel mit künftigen Entwicklungen in der Genom-Editierung.

Alle Werkzeuge-Teile gelangen nun sehr sicher in die Zielzellen

Das Besondere am ENVLPE-System ist: Es basiert auf modifizierten, nicht-infektiösen Hüllen viralen Ursprungs. Diese dienen als Trägersysteme für molekulare Gen-Editoren wie die sogenannten Basen- oder Prime-Editoren – also für spezialisierte CRISPR-Werkzeuge, die einzelne DNA-Basen bzw. -bereiche im menschlichen Genom chemisch verändern oder dort gezielt neue Sequenzen einfügen können.

ENVLPE überwindet ein zentrales logistisches Problem bisheriger Verfahren. Während der Produktion der einzelnen Gen-Editing-Teile sorgt ein gezielt umgeleiteter zellulärer Transportmechanismus dafür, dass alle benötigten Komponenten zur richtigen Zeit am richtigen Ort zusammenkommen.

Bisherige Systeme enthielten häufig nur teilweise zusammengesetzte, teils nicht funktionsfähige Gen-Editoren, was deren Wirksamkeit stark einschränkte. «ENVLPE stellt jetzt nicht nur sicher, dass vollständig zusammengesetzte Editoren-Teile verpackt werden», erläutert Dr. Truong, «sondern enthält zusätzlich eine molekulare Schutzkappe, die den empfindlichsten Teil des Editors während des Transports vor einem Abbau schützt. So gelangen die Werkzeuge sicher in die Zielzellen – und können dort die gewünschte DNA-Korrektur vornehmen.»

Mäuse gewinnen Sehvermögen zurück

In enger Zusammenarbeit mit einem Ophthalmologie-Team von der University of California in Irvine testeten die deutschen Forschenden das ENVLPE-System in einem Mausmodell für angeborene Blindheit.

«Die Mäuse trugen eine schwerwiegende Mutation im Rpe65-Gen, das für die Produktion lichtsensitiver Moleküle in der Netzhaut unerlässlich ist», sagt Samuel W. Du, Doktorand an der UC Irvine, zu eyefox.com. Gemäss seinen Worten waren die Mäuse vollständig blind und reagierten nicht auf Lichtreize. Nach der Injektion von ENVLPE in den subretinalen Raum – den Bereich zwischen dem retinalen Pigmentepithel und den Photorezeptoren – zwecks Korrektur der Gen-Mutation begannen die Tiere auf Lichtreize zu reagieren.

«Das Ausmass, in dem die Sehfähigkeit sich wieder einstellte, war verblüffend», erklärt Julian Geilenkeuser, Doktorand bei Helmholtz Munich. Das habe gezeigt, dass die Gen-Editoren-Partikel tatsächlich therapeutisches Potenzial im lebenden Organismus hätten.

Etwaige Nebenwirkungen untersuchen

«Neben den zwei für die Studie ausgewählten Gen-Mutationen gibt es noch viele weitere Mutationen in anderen Genen, welche erbliche Netzhautdystrophien verursachen. Daher ist die vorliegende Entwicklung nur ein kleiner, aber wichtiger erster Schritt in Richtung einer permanenten Wiederherstellung von zumindest eines Teils der Sehfähigkeit mit Hilfe somatischer Gentherapie», betont Dr. Truong.

Da laut Truong die somatische Gentherapie noch in den Kinderschuhen steckt, müssen etwaige Nebenwirkungen genauer untersucht werden, wie beispielsweise Fehlleitungen oder mögliche Immunreaktionen. Aber im Vergleich zu bisherigen Systemen erzielt ENVLPE deutlich bessere Ergebnisse: Ein konkurrierendes Verfahren benötigte mehr als die zehnfache Dosis, um vergleichbare Effekte zu erzielen, so Truong.

Krebstherapie mit universellen T-Zellen voranbringen – dank ENVLPE

ENVLPE eröffnet zudem neue Möglichkeiten für sogenannte adaptive T-Zell-Therapien. T-Zellen sind spezialisierte weisse Blutkörperchen des Immunsystems, und sie erkennen körperfremde Strukturen wie Viren oder Bakterien sowie auch Krebszellen. Bei T-Zell-Therapien werden Immunzellen aus dem Blut von Patient*innen im Labor genetisch so verändert, dass sie Krebszellen gezielt erkennen und angreifen können.

In Zusammenarbeit mit dem Labor des Universitätsklinikum der Technischen Universität München konnte ENVLPE genutzt werden, gezielt bestimmte Oberflächenmoleküle von T-Zellen zu entfernen – darunter solche, die beim Empfänger eine Immunreaktion auslösen könnten. Dank ENVLPE könnten also künftig sogenannte universelle T-Zellen entstehen, die nicht mehr individuell auf einzelne Patient*innen zugeschnitten werden müssen. Das würde Immuntherapien breiter verfügbar und kostengünstiger machen.

Auf dem Weg zur klinischen Anwendung

Nachdem die effiziente Einschleusung der gängigsten Gen-Editierungswerkzeuge gelungen ist, arbeitet das deutsche Forschungsteam daran, die Zielgenauigkeit weiter zu steigern – unter anderem durch KI-gestütztes Protein-Design und die Nutzung biologischer Diversität. Ziel ist es, die Werkzeuge künftig gezielt nur in bestimmte Zell- oder Gewebetypen einzubringen.

Für den nächsten Schritt in Richtung klinische Anwendung strebt das Forschungsteam derzeit Fördermittel aus verschiedenen Programmen sowie Partnerschaften mit der pharmazeutischen Industrie an. Langfristig soll die Technologie für verschiedene Therapieansätze weiterentwickelt und Patient*innen zugänglich gemacht werden.

Quellen